นพดล พลเสน เริ่มทำงานการเมืองกับพรรคชาติไทย และได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดอุทัยธานีครั้งแรก ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2544 และได้รับเลือกตั้งอีกครั้งในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2548 และได้รับตำแหน่งเป็นประธานคณะกรรมาธิการการทรัพยากรธรรมชาติและสิ่งแวดล้อม สภาผู้แทนราษฎร

ต่อมาในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2550 เขาได้ลงสมัครและได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส.สมัยที่ 3 ต่อมาศาลรัฐธรรมนูญมีมติเป็นเอกฉันท์ 8 ต่อ 1 สั่งยุบพรรคชาติไทย ในความผิดตามมาตรา 237 วรรค 2 และมาตรา 68 ตามกฎหมายรัฐธรรมนูญ และตัดสิทธิ์กรรมการบริหารพรรค[2] นายนพดลในฐานะรองเลขาธิการพรรคชาติไทย จึงถูกตัดสิทธิ์ทางการเมือง 5 ปี

ปี 2562 เขากลับมามีบทบาททางการเมืองอีกครั้ง เมื่อได้รับแต่งตั้งเป็นกรรมการผู้ช่วยรัฐมนตรีประจำกระทรวงทรัพยากรธรรมชาติและสิ่งแวดล้อม (วราวุธ ศิลปอาชา)[3] สังกัดพรรคชาติไทยพัฒนา[4] และต่อมาเป็นกรรมการผู้ช่วยรัฐมนตรีประจำพลเอก ประวิตร วงษ์สุวรรณ และในปี 2566 เป็นเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงทรัพยากรธรรมชาติและสิ่งแวดล้อม (พล.ต.อ.พัชรวาท วงษ์สุวรรณ) ในสังกัดพรรคพลังประชารัฐ และเขายังเป็นกรรมการยุทธศาสตร์พรรคพลังประชารัฐอีกด้วย[5]